中国自主研发抗癌新药出海记零的突破仅仅是开始

——中国原研抗癌新药出海记

凌晨3时,闫小军又醒了。她动了动手指,眼前的屏幕亮了起来,邮箱中还是没有新的邮件。屏幕右下角的日历显示:2019年11月15日。

确定了方向,王志伟和同事们就忙碌起来。为了筛选出最终化合物,王志伟曾没日没夜地和团队抱着仪器做出近千个化合物,进行动物实验,甚至发明了“反向筛选”这一测试方法,将原本需要一到两个月的试验对照,缩短到可以按天计算。

做全球最佳同类肿瘤药

“当时全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼,在临床三期的数据已经非常不错。”汪来回忆道。通过研究,团队发现,伊布替尼是偶然开发出来的,对靶点的抑制并不完全,存在很多问题,也有很大的优化空间——选择性与吸收性是两个有待提高的环节,选择性越高,潜在副作用就越小;吸收性越好,达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低,能进一步减少毒性,从而增大治疗窗口。

中国国家计算机网络应急技术处理协调中心党委副书记卢卫在圆桌会上表示,当前,亚洲国家普遍是网络攻击和威胁的受害者,面临严峻的网络安全形势。亚洲各国山水相连,临近的地理位置,给我们深入合作带来了更多优势。建议亚信成员国固化网络安全圆桌会议,推动对话长效持久。加强网络安全应急响应组织合作,推动成为非政府合作的重要补充。丰富圆桌会议形式,推动机制不断深化。

闫小军夜不能寐,等待的就是这“最后一脚”。

这顿饭之后,百济神州诞生了。

这样的配置,团队得以精准监测药物研发的每个阶段,最大限度地少走弯路。

南航国际合作部总经理 吴国翔:到2021年底,所有北京的进出航班全部会搬到大兴机场。我们会引入更多国际的合作伙伴能够飞到大兴,来共建大兴枢纽。

王晓东和欧雷强的创业动议,很快就得到响应。负责泽布替尼早期研发工作的王志伟就是其中一位。“决定回国前,大家都看到中国在创新药研发以及整个医药领域的发展势头,当时国内化学人才人力成本也低。我们脑海里就一个想法:回来做中国自己的创新药。”这位曾在国外知名药企做过研发工作的有机合成化学博士,如此解释当初的选择。

筛选出BGB-3111后,实验室仍需要大量化合物继续用于动物实验。王志伟想通过医药研发外包服务(CRO)解决,但对方给出了一个天文数字的报价。当时经费不足,王志伟团队最终决定自己解决。“逢山开路、遇水搭桥,虽然大家基本都是药物化学出身,工艺相对没有经验,但迎难而上,项目得以快速推进。”王志伟说,团队在摸索中积累出自己的经验,很多成员逐渐成长为复合型人才。

试验展开前,团队内部有不少反对意见。汪来说,做头对头试验的主要挑战在于成本和难度。比如慢性淋巴细胞白血病的头对头临床试验,入组患者样本量大,持续用药时间长,还需买来伊布替尼对比,成本很高。

“批了!”闫小军兴奋地想要大喊。她控制着有些颤抖的手指,拿出手机,用这一喜讯,叫醒了更多的同事。

通常情况下,一款新药从项目启动,到真正临床给第一个病人用药,需要三到五年。泽布替尼仅用了大约两年零一个月。“这个进度即使不是最快,也是业界前十的速度。”王志伟说。

9年前,也是一个冬天的夜晚。

5时20分,百济神州正式对外宣布,泽布替尼,成为第一个由中国企业自主研发并获准在美国上市的抗癌新药。

中国网络空间安全协会秘书长李欲晓称,目前全球网络空间发展不平衡、规则不健全、秩序不合理等问题日益凸显,各种风险挑战层出不穷。如何推动全球互联网治理体系变革进程,建立互信、公平、共享的新秩序,实现网络空间可持续发展,成为世界各国共同面对的重要命题。各国应秉持互信包容的理念,加强沟通、求同存异,充分发挥亚洲智慧,提升网络安全应对能力,不断积累政治互信,在网络安全领域凝聚共识,推动亚洲网络合作迈上新台阶。

2014年8月,泽布替尼在澳大利亚启动首个人体临床试验。

位于清华大学和北京大学之间的一家餐厅里,两个男人正聊得热火朝天。一位是美国国家科学院院士王晓东,2003年,他应邀回国组建我国科技体制改革的试验田——北京生命科学研究所;另一位是有着10多年制药公司管理经验的美国人欧雷强。

巴基斯坦信息安全联合会主席阿马尔·贾夫里说,如今网络攻击已有越来越频繁趋势,虚假新闻可以在全世界范围内进行传播,金融诈骗和针对金融组织的网络攻击等网络犯罪也不断增多。因此,各国必须要像处理真实世界冲突那样去处理网络世界里的冲突,以便保障各自的战略权益。希望各个国家网络应急处理中心,共同对网络安全问题展开合作,建立全球性网络安全平台,更好地运用网络。

最后是王晓东拍板——做专一的BTK抑制剂。

英航网络及联盟高级副总裁 尼尔·切尔诺夫:这项联营业务将为中英两国的乘客提供大量福利,从而拉近两国的距离。

“We are the Champions”不仅仅是调侃,还有“我们是冠军”的信念。“科研人员的创业精神,就是既要树立远大的理想,又要脚踏实地,从小事做起。”王志伟说。

屏幕,亮了一下,邮箱提示有新邮件。

头对头试验的风险,也让汪来背负上了极大的压力,“本来你不做‘头对头’,还可以忽悠别人说我可能跟它疗效差不多,或许比它好。但要是‘头对头’输了,那就是一败涂地。”

淋巴瘤是全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一,其中套细胞淋巴瘤的侵袭性较强,患者的中位生存期仅为三至四年。

十几年前还是菜地的辛庄桥西,中关村生命科学园已拔地而起。包括百济神州在内的数千家生物医药企业在这里聚集。北京生命科学研究所、北京脑科学与类脑研究中心等一批国家级顶尖科研机构也在此落地生根,“昌平人”推动着北京生物医药产业快速发展。

“BGB-3111的最新数据表明它的耐受性很好,并能高度有效治疗华氏巨球蛋白血症。在循环或淋巴结淋巴细胞中完全而持久的BTK抑制效果让它产生了极佳的响应率。”澳大利亚Peter MacCallum癌症中心负责人之一Constantine Tam博士公布了对泽布替尼的一期临床试验结果。

泽布替尼冲击best-in-class的底气,源于与伊布替尼的头对头临床试验。

终于,王志伟和团队筛选出了只抑制BTK靶点的化合物,这也是百济神州成立后研发团队做出来的第3111个化合物,因而被命名为“BGB-3111”,也就是后来的泽布替尼。

“经常有人说,我们这是‘科学家的公司’,连我也是生物学博士,还有十多位员工是各地的高考状元。”百济神州首席财务官梁恒说。创业之初,百济神州的阵容中,有20多位来自跨国企业的管理、研发骨干;150多人的高水平、多学科研发团队;药检团队甚至超过50人——“就算是当时最知名的跨国制药企业,也没有如此大比例的药检人员。”梁恒说。

“We are the Champions”,百济神州的研发人员经常这样自称,谐音:“我们都是昌平人”。

最先嗅到BTK抑制剂这一机会的人,叫汪来。这位14岁考大学,20岁攻读博士的“神童”,如今是百济神州高级副总裁、亚太研发负责人。

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根据协议,从2020年1月2日起,双方将在中英之间主干航线及所有与其衔接的中英境内航线上展开联营合作。未来,双方代码共享航线范围覆盖中英14条航线,此外还将增加更多主干航线及与其衔接的中英境内航线。双方还将为旅客提供更高频率的中英往返航班,更优惠的全航程票价以节约旅行成本,同时旅客还可以在双方运营的中英航班上实现无缝隙衔接,享受一票到底、“行李直挂”等地面服务。

2015年的美国血液学会(ASH)年会,被汪来视为“高光时刻”。

亚洲相互协作与信任措施会议(简称“亚信”),于1992年由哈萨克斯坦在第47届联合国大会上倡议建立的亚洲安全问题论坛,致力于制定和落实旨在增进亚洲和平、安全与稳定的多边信任措施,加强相关领域合作,目前共有27个成员国。

“我们的改进方向一是要把选择性做好,二是把吸收性做好。”汪来定下的方向清楚且精准:找一个比伊布替尼更加专一、在各方面表现更好的化合物。

为什么去澳大利亚?“一个字,快!” 汪来说,当时处于中国药政改革之前,新药获准用于临床试验还需要较长时间,“去澳大利亚,就是为了争分夺秒。”

可如果连一战的勇气都没有,还拿什么冲击“最佳”?汪来和团队决定放手一搏。

泽布替尼,作为一款强效BTK抑制剂,可用于治疗包括套细胞淋巴瘤在内的多种B细胞恶性肿瘤。

这是泽布替尼首次全球亮相。Tam博士发言完毕,坐在台下的汪来和几百名学者一起鼓掌。这一刻,百济神州BTK抑制剂正式进入了世界舞台。“研究结果证明我们能够对组织当中的靶点达到百分之百的抑制,还有什么能比‘百分之百’更好吗?”药物的最终疗效必然取决于它对靶点的抑制效果,汪来意识到,百济神州有了一个冲击best-in-class(最佳同类药)的机会。

而在以套细胞淋巴瘤为适应症的临床试验中,一位75岁的病人给汪来留下了深刻印象。刚入组时,这位来自河南安阳的老人的情况并不乐观。此前他已用过美罗华等多种化疗药物,效果甚微。“脖子上很大的肿块,腹股沟十几厘米的大肿块,腹腔里也有大肿块。”河南省肿瘤研究院院长宋永平回忆第一次见到老人时的情景,给老人做完全身扫描CT图,“我当时感觉已经没什么希望了。”

谁料,此言一出,即遭挑战。业内对伊布替尼的作用机制有多种说法,国外一些重量级研究学者认为,伊布替尼药效给力,恰恰是因为多靶点抑制。

前期临床研究中,泽布替尼不负众望,在这两个适应症上均体现出更具优势的数据。比如,在针对华氏巨球蛋白血症的一项临床研究中,泽布替尼的VGPR(非常好的部分缓解率)高于既往报道中伊布替尼所获得的VGPR。同时,泽布替尼耐受性良好,毒副反应少。

据了解,作为英国最大的航空公司,英航航线网络覆盖全球80个国家的200多个目的地。2019年10月,英航成为首家将所有在北京的业务全部转场至北京大兴国际机场的国际航空公司。 而作为北京大兴国际机场最大的主基地航空公司,目前南航在京10%的航线已转场至大兴机场运营。

是坚持做一个更有专一性的BTK抑制剂?还是跟随外部观点,做一个不仅抑制BTK,还对其他激酶也有抑制作用的化合物?百济神州站到路口。

这不是空话,泽布替尼就是证明。

2017年和2018年,百济神州先后启动了两项泽布替尼与伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究,分别针对华氏巨球蛋白血症和复发/难治型慢性淋巴细胞白血病,迈出了泽布替尼研发过程中格外引人注目的一步。

一周之后,泽布替尼在美正式销售,30天疗程12935美元的定价与跨国药企同类明星药伊布替尼完全一致。

连续好几天,闫小军都是这个状态。她在等一封邮件,一封对她自己,对整个百济神州,至关重要的邮件。

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闫小军是北京创新药企——百济神州(北京)生物科技有限公司高级副总裁,负责全球药政事务。北京时间11月12日,FDA(美国食品药品监督管理局)曾发邮件告知她,已同意最后一份文件说明书。这意味着公司自主研发的BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂泽布替尼获批在美国上市,只待临门一脚。